Matriksin metalloproteinaasit (MMP) ovat proteiineja pilkkovia entsyymejä, joita tuottavat monet erilaiset solut. Niiden tehtävänä on muokata ja pilkkoa soluväliainetta sekä bioaktiivisia tekijöitä, joiden toimintojen säätelyyn ne näin osallistuvat. Syövässä MMP:t ovat avainroolissa taudin leviämisen kannalta, sillä niiden toiminta mahdollistaa muun muassa kasvaimen invaasion ja metastaasin.

On kuitenkin käynyt ilmi, että MMP:iden merkitys erilaisissa syövissä on huomattavasti monimuotoisempi asia. MMP-8 on ensimmäisiä MMP-perheen jäseniä, joilla on todettu olevan syöpien leviämistä estäviä ominaisuuksia, mutta toistaiseksi sen toimintaa on tutkittu solu- ja molekyylitasolla niukasti.

Tehostettu MMP-8-toiminta parantaa ennustetta

Enimmäkseen suomalaisista tutkijoista koostuva tutkimusryhmä on aiemmin osoittanut, että liikkuvan kielen levyepiteelikarsinoomassa (OTSCC) syöpäsolujen tuottama MMP-8 on yhteydessä potilaan parempaan ennusteeseen. MMP-8 toimi suojaavana tekijänä myös hiirillä levyepiteelikarsinoomassa, joka oli saatu aikaan karsinogeenillä. Nyt sama tutkimusryhmä kartoitti tarkemmin, miten MMP-8 tässä syövässä oikein toimii.

Asiaa selvitettiin muun muassa tutkimalla syöpäsolujen ominaisuuksia syövän mikroympäristöä jäljittelevässä organotyyppisessä, ihmiskohdusta poistetussa leiomyoomakudoksessa sekä kielisyövän hiirimallissa. Lisäksi käytössä oli OTSCC-potilaiden syöpänäytteitä, joita tutkittiin immunohistokemiallisesti. Tutkimuksessa käytettiin kolmea OTSCC-solulinjaa, jotka tunnetaan eritasoisesti aggressiivisina: HSC-3, SCC-15 ja SCC-25. Soluja muokattiin siten, että niiden MMP-8:aa tuottava geeni yliekspressoitui eli toimi yliaktiivisesti.

Tutkijat totesivat, että yliekspressoitu MMP-8 vähensi OTSCC-solujen invaasiota: aggressiivisina tunnetuissa solulinjoissa HSC-3 ja SCC-25 invaasio oli merkitsevästi hitaampaa kuin verrokkisoluissa, joissa MMP-8-geeni toimi normaalisti. Tarkemmat tutkimukset osoittivat, että MMP-8:n yliekspressio vähensi merkittävästi syöpäsolujen liikkumiskykyä sekä monien muiden syöpään liittyvien tekijöiden, kuten MMP-1:n, katepsiini K:n ja imusuonten uudismuodostusta säätelevän vaskulaarisen endoteliaalisen kasvutekijä C:n (VEGF-C) geenien ilmentymistä.

Laboratoriokokeissa havaittiin myös, että verrokkisoluissa transformoituva kasvutekijä β1 (TGF-β1) lisäsi VEGF-C-proteiinin tuotantoa, mutta MMP-8:aa yliekspressoivissa soluissa näin ei tapahtunut. Lisäksi todettiin, että MMP-8:aa yliaktiivisesti tuottavien solujen liike palautui samalle tasolle verrokkisolujen kanssa, kun soluja käsiteltiin TGF-β1:llä.

Matala MMP-8-taso ja korkea VEGF-C-taso on vaarallinen yhdistelmä

Aiemmissa tutkimuksissa on osoitettu, että potilaiden kielisyöpäleikkeissä sekä matala MMP-8-taso että korkea VEGF-C-taso ovat itsenäisiä syövän aggressiivisuutta lisääviä tekijöitä.

Tässä tutkimuksessa havaittiin, että OTSCC-potilasnäytteissä matalan MMP-8-tason ja korkean VEGF-C-tason yhdistelmä ennustaa vielä vahvemmin heikkoa selviämistä kielen levyepiteelikarsinoomasta. Tilastollisen analyysin perusteella tämän yhdistelmän omaavan potilaan riski kuolla sairauteensa on muihin potilaisiin verrattuna jopa 7,2-kertainen – kun samassa analyysissä esimerkiksi syövän levinneisyysluokitus 3–4 tuotti riskisuhteen 4,7 ja yli 70 vuoden ikä riskisuhteen 4,6.

Elävässä organismissa useat tekijät vaikuttavat proteiinien toimintaan ja ilmentymiseen. Tutkimuksessa havaittiin, että hiiren kieleen istutettuina ihmisen syöpäsolut eivät enää yliekspressoineet MMP-8:aa kasvainkudoksen ja strooman rajalla, vaan pelkästään lähempänä kasvaimen keskustaa.

Syövässä nimenomaan raja-alueen solut ovat vastuussa invaasiosta ja metastasoinnista. Näin ollen MMP-8:n yliekspressio syöpäsoluissa ei pystynyt estämään kasvaimen metastasointia hiirellä, minkä tutkijat arvelivat johtuvan nimenomaan ekspression häviämisestä kasvaimen invasiivisilta alueilta.
Liikkuvan kielen syövän esiintyvyys on lisääntynyt globaalisti.

Tämä tutkimus antaa lisää tietoa kyseisen syövän solu- ja molekyylitasoisista mekanismeista, jotka vaikuttavat kasvaimen aggressiivisuuteen. Kasvaimen käyttäytymisen vaikutus potilaan ennusteeseen on tärkeää ymmärtää, jotta syövän hoidossa saavutettaisiin mahdollisimman hyvä lopputulos.

Laura Kimari, Hammaslääkärilehti 10/2017

Lähde: Åström P, Juurikka K, Hadler-Olsen ES, Svineng G, Cervigne NK, Coletta RD ym. The interplay of matrix metalloproteinase-8, transforming growth factor-β1 and vascular endothelial growth factor-C cooperatively contributes to the aggressiveness of oral tongue squamous cell carcinoma. British Journal of Cancer 2017. Julkaistu verkossa 3.8.2017.